🔬

Autoimune nemá Brno-DVL switch — má NF-κB v gut. Honest accounting.

Brno objevili molekulární switch pro rakovinu (DVL protein). Otázka: má autoimune analogický switch? Testovali jsme 4 kandidátní pathways (NLRP3, NF-κB, JAK-STAT/IFN, Th17/Treg) na 7 GEO datasetech autoimune nemocí. Zjištění: **žádný univerzální autoimune switch neexistuje**. Ale **NF-κB v gut zánětu replikuje 3×** — to je konzistentní signal. SLE je naopak heterogenní (3 cohorty, 3 různé výsledky). Pre-registrované predikce statisticky **selhaly** (2/4 match, binomial p=1.0). To je honest negative finding — autoimune je *stav*, ne *fázový přechod*.

Architekt + Claude · 2026-05-16 · 5 min čtení · biomarker

Po nálezu cancer-Wnt korelace (scroll L2-047) jsme se zeptali: má autoimune analogický switch? Otestovali jsme 4 kandidátní pathways (NLRP3 inflammasome, NF-κB chronic inflammation, JAK-STAT/type-I IFN signature, Th17/Treg balance) napříč 7 GEO datasetech (SLE×3, IBD×3, RA, Psoriáza), 1925 vzorků. **Klíčový pozitivní výsledek:** NF-κB+axisA korelace je signifikantní pozitivní ve VŠECHNY 3 IBD datasetech (UC GSE38713 r=+0.55, IBD mixed GSE48634 r=+0.35, IBD GSE6731 r=+0.45). To je replikace × 3, analog melanoma+0.37 u cancer. **Klíčový negativní výsledek:** SLE heterogenní — 3 datasety dají 3 různé výsledky NF-κB (+0.46 GSE61635 adult, ns GSE50772 adult, −0.13 GSE65391 pediatric). RA úplně null. Psoriáza konzistentně negativní (NF-κB −0.19, JAK-STAT −0.21, Th17 −0.18, vše signif.). **Pre-registrovaná predikce binomial test selhal**: 2 match z 4 jasných předpovědí = p=1.0 (50/50). Závěr: autoimune nemá univerzální switch jako cancer-Wnt. Ale **IBD má gut-specific NF-κB axis**, který replikuje napříč 3 nezávislými studiemi. To je samostatně cenný nález, jen menší rozsahu než cancer-Wnt result.

Co jsme hledali

Brno tým objevil v květnu 2026 molekulární switch pro start rakoviny — protein DVL ve Wnt signalingu funguje jako binární přepínač (scroll L2-047). To je elegantní fyzika fázového přechodu. Naše otázka: má autoimune analogický switch?

Kandidátní spínače z immunologie:

NLRP3 inflammasome — protein assembly switch (známo z RA, gout, Crohn)
NF-κB — master transcription factor zánětu, on/off translokace
JAK-STAT / type-I IFN — amplifikační kaskáda v SLE, Sjögren
Th17/Treg — bistable cell fate decision (FoxP3 vs RORγt)

Všechny mají switch-like vlastnosti v literatuře. Otestovali jsme, zda spektrální axis A (z předchozího Wnt scrollu) koreluje s aktivitou těchto pathways v autoimune transkriptomech.

Brno primární zdroj: Micka M. et al. *A Wnt-induced conformational phospho-switch in DVL3 controls association with Frizzled receptors and Wnt/β-catenin signaling*. Science Advances (2025). DOI: [10.1126/sciadv.aed8899](https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed8899) — pracoviště CEITEC + Masaryk University. Popularizační verze: [Novinky.cz](https://www.novinky.cz/clanek/veda-skoly-brnensti-vedci-nasli-bod-zlomu-v-bunce-moment-ktery-startuje-rakovinu-40578386)

Co jsme našli — IBD má NF-κB signal, replikováno 3×

Klíčový pozitivní výsledek: ve VŠECH 3 IBD/UC datasetech je NF-κB pozitivně korelováno s axis A:

Dataset	n	NF-κB r	q-value
UC GSE38713	43	+0.55	0.0007
IBD mixed GSE48634	171	+0.35	<0.0001
Crohn+UC GSE6731	36	+0.45	0.02

Tři nezávislé studie, tři různé kohorty pacientů, stejný signal pozitivního směru a podobné velikosti. To je analog melanoma replikace v cancer-Wnt analýze (+0.37 ve dvou nezávislých datasetech).

Mechanisticky: NF-κB je v gut epithelu klíčový pro chronickou inflamaci. UC i Crohn mají hyperaktivované NF-κB cíle (TNF, IL-6, IL-8, CXCL8, MMP). Náš axis A track-uje tuto hyperaktivaci tkáňově-specificky.

Bonusový pattern v IBD: Th17/Treg také pozitivně replikuje ve 2/3 IBD datasetech (GSE6731 +0.42, GSE48634 +0.31, oba sig.). Toto matchuje známou IBD biologii — Th17 hyperaktivace v gut.

SLE je naopak heterogenní — 3 kohorty, 3 výsledky

Na rozdíl od IBD, SLE neměl konzistentní signal:

SLE Dataset	n	NF-κB r	JAK-STAT r
Adult GSE61635	129	+0.46	−0.49
Adult GSE50772	81	ns (−0.03)	ns (−0.10)
Pediatric GSE65391	996	−0.13	ns (−0.06)

Tři kohorty SLE pacientů, každý dataset dává jiný signal. Adult cohort #1 silně pozitivní NF-κB + negativní JAK-STAT. Adult cohort #2 nulový. Pediatric cohort silně negativní NF-κB. Žádná replikace.

Možné důvody:
- Treatment effects (různé léčby modulují NF-κB a IFN signaling různě)
- Disease activity stage (flare vs remission)
- Pediatric vs adult biology (immune maturita)
- Cohort selection criteria (mild vs severe SLE patient populations)

Závěr: SLE má signal, ale závisí na specifické kohortě, ne na nemoci jako kategorii. Bez subtyp-aware analýzy je SLE jako celek noisy.

RA null a Psoriasis konzistentní-negativní

RA (GSE45291, n=513): úplně null všechny 4 pathways (r ≈ 0, p > 0.17). To je analog lung adenocarcinoma null v cancer analýze (KRAS-driven, ne Wnt-driven). RA je primárně řízeno autoantibody (anti-CCP, RF) a Th17, které náš transkriptom-level signal možná nezachytí v bulk krevním vzorku. Caveat: CTRL nebalance (20 vs 493 DIS) — možná artefakt malého CTRL. Re-balance test by mohl rozhodnout.

Psoriáza (GSE13355, n=122): všechny 4 pathways slabě negativně signifikantní (NF-κB −0.19, JAK-STAT −0.21, Th17 −0.18, NLRP3 −0.17 ns). Tj. v psoriázních lézích klesá axis A i pathway aktivita zároveň vs. normální kůže. Konzistentní směr ale slabý. Možná lesional skin je tak unifikovaně aktivovaný, že individual variability je nízká a vztah je obrácený.

Pre-registrace selhala — honest acknowledgment

Před přidáním nových datasetů (Sjögren, druhý SLE) jsme zapsali pre-registrované predikce. Pro 4 jasné předpovědi binomial test:

Dataset	Pathway	Predikováno	Pozorováno	Match?
GSE50772 SLE	NF-κB	+1	ns	FAIL
GSE50772 SLE	JAK-STAT	−1	ns (sign correct, weak)	PARTIAL
GSE6731 IBD	NF-κB	+1	+0.45 signif	MATCH
GSE6731 IBD	NLRP3	+1	+0.34 signif	MATCH
GSE6731 IBD	Th17	−1	+0.42 signif (opačný směr)	FAIL
GSE6731 IBD	JAK-STAT	+1	+0.20 ns	PARTIAL

Clear MATCH/FAIL count: 2/4. Binomial p = 1.0 (no better than coin flip). Pre-registrované predikce nepřežily statistický test.

To je dvojí honest finding:
1. SLE prediction selhala — moje H1 (NF-κB +sign v SLE) bylo nesprávné generalizace z 1 datasetu
2. IBD Th17 prediction selhala — myslel jsem 'no signal nebo slightly negative', got +0.42 strong positive

Co znamená: model 'autoimune má switch v NF-κB' je nesprávný v silné formě. Existuje IBD-specific NF-κB signal (3× replikováno), ale generalizovat na jiné autoimune nemoci podle tohoto modelu nelze.

Co stojí — IBD post-hoc replikace

I když pre-registrace selhala, IBD finding stojí samostatně:

3 nezávislé IBD/UC datasety, NF-κB všechny pozitivní (+0.45, +0.55, +0.35), q<0.05 ve všech. To je replikace, ne náhoda. Analog cancer-Wnt findings v melanomu.

Claim pro paper: "MK4 spectral axis A correlates positively with NF-κB pathway activity across 3 independent IBD cohorts (n=250 total samples, q<0.05 all). Effect size r ranging +0.35 to +0.55, consistent with gut-specific chronic inflammation biology. Pattern does NOT generalize to other autoimmune diseases (SLE, RA, Psoriasis) — suggesting tissue-specific mechanism rather than universal autoimmune switch."

To je menší ale solidní finding než cancer-Wnt. Vault first, žádný overclaim.

Co se NEPODAŘILO — 3 datasety s label problémy

Sjögren GSE40568, GSE51092 a SLE GSE49454 (LUPUCE) stále selhaly na auto-labeling. Důvody:

GSE40568: salivary gland biopsies — jen 14 vzorků, 5 SLE detekováno + jiný keyword pattern
GSE51092: 'control 1-22' + 'pSS [number]' pattern — keywords jsem nepovolil 'pss' (Sjögren) jako disease kw
GSE49454: 'group: SLE' vs 'group: Healthy control or RA' — control overlapuje s RA control

To nejsou data-quality problémy, jsou to inženýrské labelingové issues. Až bude víc času, lze opravit per-dataset specifická pravidla. Nebo automatizovat přes LLM-based labeling (next iteration).

Dopad: bez Sjögren nelze testovat 'chronický IFN ⇒ JAK-STAT negativní' hypotézu (H2). To je nejdůležitější open follow-up.

Statistická hygiena

32 testů (7 datasetů × 4 pathways, plus partials):
- 11/32 q<0.05 (BH-FDR strict): 8× nad noise level
- 14/32 q<0.10

Pre-registrované predikce (binomial test):
- 2 MATCH, 2 FAIL z 4 jasných predictions
- Binomial p = 1.0 (= shoda s null hypothesis 50/50)
- Pre-registrace NEPOTVRDILA hypotézu

Post-hoc IBD replikace: 3/3 q<0.05 positive NF-κB. Tohle není pre-registered, ale je to objektivní replikace napříč 3 nezávislými cohortami.

Honest claim: Wnt+cancer >>> NF-κB+autoimune jako statistický signal. Cancer mělo 9/9 pre-spec predikcí match, p=0.004. Autoimune má 2/4 match, p=1.0. Cancer je clean story, autoimune je messy story s jedním silným podpůrným signalem (IBD).

UPDATE 2026-05-16: parallel finding — multi-pathway test v cancers ukázal MYC dominance

Po dokončení tohoto autoimune analýzy jsme paralelně spustili multi-pathway test pro cancer datasety (scroll L2-047). Klíčový výsledek:

Cancer multi-pathway: MYC_targets strongest v 9/16 datasetů (56 %), v top-3 v 13/16 (81 %). Pre-spec dominant-pathway hypothesis selhala (1/16 match).

Implikace pro tento scroll (autoimune):

Pokud cancer axis A trackuje MYC/proliferation, autoimune axis A by mohlo trackovat zánětovou aktivitu (NF-κB / IFN signature). To by vysvětlilo:
- IBD NF-κB replikace 3×: NF-κB je MASTER zánětlivý transcription factor, gut má chronický zánět → silný NF-κB signal → axis A koreluje
- SLE heterogenita: SLE má kohortně variabilní zánět (flare/remission, treatment effects), takže signal je nestabilní
- RA null: RA je antibody-driven, ne signaling-pathway-driven, takže náš signal nezachycuje

To není pre-registered hypothesis (post-hoc). Ale je to konzistentní s paralelním MYC finding v cancer — axis A trackuje *primary dysregulation activity* v dané tkáni, ať je to MYC (proliferation), NF-κB (chronic inflammation), nebo nic (pokud není dysregulace dominantní).

Viz scroll L2-047 'MULTI-PATHWAY TEST' pro plný cancer analysis. Případný společný framework AD pro 'axis A = primary activity index' by potřeboval more datasets + replication.

Zdroje + napojení

Brno primární zdroj: Micka M. et al. (2025). *A Wnt-induced conformational phospho-switch in DVL3 controls association with Frizzled receptors and Wnt/β-catenin signaling*. Science Advances. DOI: [10.1126/sciadv.aed8899](https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed8899). CEITEC + Masaryk University. CEITEC stránka: [Dishevelled Internal Affairs](https://www.ceitec.eu/dishevelled-internal-affairs-in-wnt-signaling/t11442). Popularizace: [Novinky.cz](https://www.novinky.cz/clanek/veda-skoly-brnensti-vedci-nasli-bod-zlomu-v-bunce-moment-ktery-startuje-rakovinu-40578386)

Pre-registrace: vault/data/autoimmune_predictions.json (commit 37d777f, 2026-05-16 14:30)
Analýza scripty: ~/autoimmune_pathways.py na VPS, results ~/autoimmune_results.json
Datasety (analyzované): GSE61635 SLE, GSE50772 SLE, GSE65391 SLE, GSE45291 RA, GSE6731 IBD, GSE38713 UC, GSE48634 IBD mixed, GSE13355 Psoriasis = 7 dataseteů, 1925 vzorků
Failed labels: GSE49454 SLE LUPUCE, GSE40568 Sjögren, GSE51092 Sjögren

Související scrolly:
- L2-046 — Jedna trajektorie (axis A definition + revize)
- L2-047 — Brno + AD: Wnt switch tkáňově specificky (cancer side, predikce 9/9 match p=0.004)
- L2-048 (tento) — autoimune side, predikce 2/4 match p=1.0

Literatura:
- Inflammatory bowel disease NF-κB: Atreya R, Neurath MF. (2008). NF-κB in inflammatory bowel disease. J Intern Med 263:591-596.
- SLE heterogeneity: Banchereau R et al. (2016). Personalized immunomonitoring uncovers molecular networks that stratify lupus patients. Cell 165:551-565. (GSE65391 source)
- Type-I IFN signature SLE: Crow MK. (2014). Type I interferon in the pathogenesis of lupus. J Immunol 192:5459-5468.
- NLRP3 in IBD: Zhen Y, Zhang H. (2019). NLRP3 inflammasome and inflammatory bowel disease. Front Immunol 10:276.

What we looked for

Brno discovered in May 2026 the molecular switch for cancer initiation — protein DVL in Wnt signaling acts as a binary switch (scroll L2-047). Elegant phase-transition physics. Our question: does autoimmunity have an analogous switch?

Candidate switches from immunology:

NLRP3 inflammasome — protein assembly switch (known in RA, gout, Crohn's)
NF-κB — master transcription factor of inflammation, on/off translocation
JAK-STAT / type-I IFN — amplification cascade in SLE, Sjögren
Th17/Treg — bistable cell fate decision (FoxP3 vs RORγt)

All have switch-like properties in literature. We tested whether spectral axis A (from prior Wnt scroll) correlates with these pathway activities in autoimmune transcriptomes.

Brno primary source: Micka M. et al. *A Wnt-induced conformational phospho-switch in DVL3 controls association with Frizzled receptors and Wnt/β-catenin signaling*. Science Advances (2025). DOI: [10.1126/sciadv.aed8899](https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed8899) — CEITEC + Masaryk University.

What we found — IBD has NF-κB signal, replicated 3×

Key positive finding: in ALL 3 IBD/UC datasets, NF-κB positively correlates with axis A:

Dataset	n	NF-κB r	q-value
UC GSE38713	43	+0.55	0.0007
IBD mixed GSE48634	171	+0.35	<0.0001
Crohn+UC GSE6731	36	+0.45	0.02

Three independent studies, three different patient cohorts, same positive sign and similar magnitude. Analog of melanoma replication in cancer-Wnt (+0.37 in two independent datasets).

Mechanistically: NF-κB is key in gut epithelium chronic inflammation. UC and Crohn's have hyperactivated NF-κB targets (TNF, IL-6, IL-8, CXCL8, MMP). Our axis A tracks this hyperactivation tissue-specifically.

Bonus pattern in IBD: Th17/Treg also positively replicates in 2/3 IBD datasets (GSE6731 +0.42, GSE48634 +0.31, both sig). Matches known IBD biology — Th17 hyperactivation in gut.

SLE conversely is heterogeneous — 3 cohorts, 3 results

Unlike IBD, SLE didn't have consistent signal:

SLE Dataset	n	NF-κB r	JAK-STAT r
Adult GSE61635	129	+0.46	−0.49
Adult GSE50772	81	ns (−0.03)	ns (−0.10)
Pediatric GSE65391	996	−0.13	ns (−0.06)

Three SLE cohorts, each dataset different signal. Adult cohort #1 strongly positive NF-κB + negative JAK-STAT. Adult cohort #2 null. Pediatric cohort strongly negative NF-κB. No replication.

Possible reasons:
- Treatment effects
- Disease activity stage
- Pediatric vs adult biology
- Cohort selection criteria

Conclusion: SLE has signal but depends on cohort, not on disease as a category. Without subtype-aware analysis, SLE as a whole is noisy.

RA null and Psoriasis consistent-negative

RA (GSE45291, n=513): completely null all 4 pathways (r ≈ 0, p > 0.17). Analog of lung adenocarcinoma null in cancer analysis (KRAS-driven, not Wnt-driven). RA is primarily antibody-driven (anti-CCP, RF) and Th17, which our transcriptome-level signal may not capture in bulk blood. Caveat: CTRL imbalance (20 vs 493) — possibly small CTRL artifact. Re-balance test could decide.

Psoriasis (GSE13355, n=122): all 4 pathways weakly negatively significant (NF-κB −0.19, JAK-STAT −0.21, Th17 −0.18, NLRP3 −0.17 ns). I.e. in psoriatic lesions axis A and pathway activity decrease together vs. normal skin. Consistent direction but weak. Possibly lesional skin is so uniformly activated that individual variability is low and the relationship inverts.

Pre-registration failed — honest acknowledgment

Before adding new datasets (Sjögren, second SLE) we recorded pre-registered predictions. For 4 clear predictions, binomial test:

Dataset	Pathway	Predicted	Observed	Match?
GSE50772 SLE	NF-κB	+1	ns	FAIL
GSE50772 SLE	JAK-STAT	−1	ns (sign right, weak)	PARTIAL
GSE6731 IBD	NF-κB	+1	+0.45 signif	MATCH
GSE6731 IBD	NLRP3	+1	+0.34 signif	MATCH
GSE6731 IBD	Th17	−1	+0.42 signif (opposite)	FAIL
GSE6731 IBD	JAK-STAT	+1	+0.20 ns	PARTIAL

Clear MATCH/FAIL count: 2/4. Binomial p = 1.0 (no better than coin flip). Pre-registered predictions did not pass statistical test.

Double honest finding:
1. SLE prediction failed — my H1 (NF-κB +sign in SLE) was incorrect generalization from 1 dataset
2. IBD Th17 prediction failed — expected 'no signal or slightly negative', got +0.42 strong positive

Meaning: the model 'autoimmunity has a switch in NF-κB' is wrong in its strong form. There IS an IBD-specific NF-κB signal (3× replicated), but generalizing to other autoimmune diseases via this model doesn't work.

What stands — IBD post-hoc replication

Even if pre-registration failed, the IBD finding stands on its own:

3 independent IBD/UC datasets, all NF-κB positive (+0.45, +0.55, +0.35), q<0.05 in all. That's replication, not chance. Analog of cancer-Wnt findings in melanoma.

Claim for paper: "MK4 spectral axis A correlates positively with NF-κB pathway activity across 3 independent IBD cohorts (n=250 total samples, q<0.05 all). Effect size r ranging +0.35 to +0.55, consistent with gut-specific chronic inflammation biology. Pattern does NOT generalize to other autoimmune diseases (SLE, RA, Psoriasis) — suggesting tissue-specific mechanism rather than universal autoimmune switch."

Smaller but solid finding than cancer-Wnt. Vault first, no overclaim.

What FAILED — 3 datasets with label issues

Sjögren GSE40568, GSE51092 and SLE GSE49454 (LUPUCE) still failed auto-labeling. Reasons:

GSE40568: salivary gland biopsies — only 14 samples, 5 SLE detected + different keyword pattern
GSE51092: 'control 1-22' + 'pSS [number]' pattern — keywords didn't include 'pss' as disease kw
GSE49454: 'group: SLE' vs 'group: Healthy control or RA' — control overlaps with RA control

Not data-quality issues, just engineering labeling issues. Per-dataset specific rules or LLM-based labeling would fix.

Impact: without Sjögren we can't test the 'chronic IFN ⇒ JAK-STAT negative' hypothesis (H2). Most important open follow-up.

Statistical hygiene

32 tests (7 datasets × 4 pathways, plus partials):
- 11/32 q<0.05 (BH-FDR strict): 8× above noise level
- 14/32 q<0.10

Pre-registered predictions (binomial test):
- 2 MATCH, 2 FAIL of 4 clear predictions
- Binomial p = 1.0 (= consistent with null 50/50)
- Pre-registration did NOT confirm hypothesis

Post-hoc IBD replication: 3/3 q<0.05 positive NF-κB. Not pre-registered, but objective replication across 3 independent cohorts.

Honest claim: Wnt+cancer >>> NF-κB+autoimmunity as statistical signal. Cancer had 9/9 pre-spec predictions match, p=0.004. Autoimmunity has 2/4 match, p=1.0. Cancer is a clean story, autoimmunity is a messy story with one strong supporting signal (IBD).

UPDATE 2026-05-16: parallel finding — multi-pathway test in cancers showed MYC dominance

After completing this autoimmune analysis we ran a multi-pathway test for cancer datasets in parallel (scroll L2-047). Key result:

Cancer multi-pathway: MYC_targets strongest in 9/16 datasets (56%), in top-3 in 13/16 (81%). Pre-spec dominant-pathway hypothesis failed (1/16 match).

Implication for this scroll (autoimmune):

If cancer axis A tracks MYC/proliferation, autoimmune axis A might track inflammatory activity (NF-κB / IFN signature). This would explain:
- IBD NF-κB replication 3×: NF-κB is MASTER inflammatory TF, gut has chronic inflammation → strong NF-κB signal → axis A correlates
- SLE heterogeneity: SLE has cohort-variable inflammation (flare/remission, treatment), so signal is unstable
- RA null: RA is antibody-driven, not signaling-pathway-driven

Not pre-registered (post-hoc). But consistent with parallel MYC finding in cancer — axis A tracks *primary dysregulation activity* in given tissue, whether MYC (proliferation), NF-κB (chronic inflammation), or nothing (if no dominant dysregulation).

See scroll L2-047 'MULTI-PATHWAY TEST' for full cancer analysis.

Sources

Brno primary source: Micka M. et al. (2025). *A Wnt-induced conformational phospho-switch in DVL3 controls association with Frizzled receptors and Wnt/β-catenin signaling*. Science Advances. DOI: [10.1126/sciadv.aed8899](https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed8899). CEITEC + Masaryk University.

Pre-registration: vault/data/autoimmune_predictions.json (commit 37d777f, 2026-05-16 14:30)
Analysis scripts: ~/autoimmune_pathways.py on VPS, results ~/autoimmune_results.json
Datasets (analyzed): GSE61635, GSE50772, GSE65391 (SLE×3); GSE45291 (RA); GSE6731, GSE38713, GSE48634 (IBD×3); GSE13355 (Psoriasis) = 7 datasets, 1925 samples
Failed labels: GSE49454 SLE LUPUCE, GSE40568 Sjögren, GSE51092 Sjögren

Related scrolls:
- L2-046 — One trajectory (axis A definition + revision)
- L2-047 — Brno + AD: Wnt switch tissue-specifically (cancer side, predictions 9/9 match p=0.004)
- L2-048 (this) — autoimmune side, predictions 2/4 match p=1.0

Literature:
- Atreya R, Neurath MF. (2008). NF-κB in inflammatory bowel disease. J Intern Med.
- Banchereau R et al. (2016). Lupus patient stratification. Cell. (GSE65391 source)
- Crow MK. (2014). Type I interferon in SLE. J Immunol.
- Zhen Y, Zhang H. (2019). NLRP3 inflammasome and IBD. Front Immunol.